EUA aprovam pelo 1ª vez em quase 20 anos novo medicamento para Alzheimer

A reguladora sanitária dos Estados Unidos, Food and Drug Administration (FDA), aprovou nesta segunda-feira um novo medicamento para a doença de Alzheimer, o primeiro em quase duas décadas. A decisão foi tomada apesar da oposição do comitê consultivo independente da agência e de alguns especialistas afirmarem que não existem evidências suficientes de que a droga possa ajudar os pacientes.

O medicamento aducanumab, com nome comercial Aduhelm, é uma infusão intravenosa mensal destinada a retardar o declínio cognitivo em pessoas nos estágios iniciais da doença, com problemas leves de memória e pensamento. Esse é o primeiro tratamento aprovado nos EUA para atacar o processo da doença de Alzheimer em vez de apenas atuar sobre os sintomas de demência.

O medicamento ainda não foi aprovado fora dos EUA, mas a fabricante, Biogen, entrou com pedido de revisão regulatória no Brasil, União Europeia e Japão, entre outros locais.

Reconhecendo que os ensaios clínicos do medicamento forneceram evidências incompletas para demonstrar sua eficácia, o FDA concedeu a aprovação com a condição de que a fabricante conduzisse um novo ensaio clínico. Durante os vários anos que podem demorar para que o estudo seja concluído, o medicamento estará disponível para os pacientes nos EUA. Se o estudo pós-comercialização, denominado ensaio de fase 4, não mostrar que o medicamento é eficaz, o FDA pode rescindir sua aprovação, mas não é obrigado a fazer isso.

Cuidador segura a mão de um residente da "residência de idosos Emilia" em Darmstadt, Alemanha Foto: KAI PFAFFENBACH / REUTERS 

Grupos de defesa de pacientes fizeram lobby para a aprovação do medicamento porque existem poucos tratamentos disponíveis para a condição debilitante e outros medicamentos em testes clínicos, embora mais promissores, estão provavelmente a três ou quatro anos de uma possível aprovação.

Mas o comitê consultivo do FDA e alguns especialistas — incluindo alguns médicos que trabalharam nos ensaios clínicos com aducanumab — disseram que as evidências levantam dúvidas significativas se a droga é realmente eficaz. Eles também disseram que mesmo se o aducanumab pudesse retardar o declínio cognitivo em alguns pacientes, o benefício sugerido pelas evidências seria tão pequeno que não superaria o risco de inchaço ou hemorragia cerebral que a droga teve nos testes.

Michel Vounatsos, presidente-executivo da Biogen, disse em um comunicado que a empresa acredita que a droga “transformará o tratamento de pessoas que vivem com a doença de Alzheimer e estimulará a inovação contínua nos próximos anos”.

A Biogen espera receber bilhões de dólares com a droga. Logo após a aprovação do FDA, a empresa anunciou que o preço de tabela seria de US$ 56.000 por ano, com base no peso médio de um paciente.

Cerca de 30 milhões de pessoas em todo o mundo têm Alzheimer, um número que deve dobrar até 2050.

Programa de aprovação acelerada

O FDA autorizou o medicamento sob um programa denominado "aprovação acelerada", que tem sido aplicado a terapias para alguns tipos de câncer e outras doenças graves para as quais há poucos tratamentos ou nenhum.

Algumas drogas contra o câncer mantiveram a aprovação do FDA, embora testes adicionais não tenham confirmado os benefícios. A agência também foi criticada no passado por não garantir que os estudos de acompanhamento sejam feitos.

Os ensaios de Alzheimer já são difíceis de conduzir porque muitas vezes é difícil recrutar participantes suficientes. Como a condição pode progredir muito gradualmente, os testes precisam ser extensos e continuar por muitos meses para verificar se um medicamento está diminuindo o declínio cognitivo.

Especialistas expressaram ceticismo de que a Biogen seria capaz de recrutar muitos participantes nos EUA para um teste pós-comercialização porque os pacientes que podem obter um medicamento de seus médicos muitas vezes relutam em arriscar receber um placebo em um teste clínico.

— Não há como recuperar a oportunidade de entender se o produto realmente funciona ou não na configuração pós-aprovação — afirmou G. Caleb Alexander, membro do comitê consultivo do FDA, epidemiologista e especialista em segurança e eficácia de medicamentos da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg.

As empresas podem realizar testes pós-comercialização com participantes de outros países, mas podem enfrentar desafios semelhantes se esses países também aprovarem o medicamento antes de que os testes sejam concluídos.

Como funciona

Aducanumab é um anticorpo monoclonal e tem como alvo uma proteína, amilóide, que se aglomera em placas no cérebro de pacientes com Alzheimer e é considerada um biomarcador da doença. Uma questão em que os críticos e os defensores da aprovação concordam é que a droga reduz substancialmente os níveis de amilóide, e o FDA disse que o efeito do medicamento em um biomarcador o qualificou para o programa de aprovação acelerada.

Ainda assim, reduzir a amilóide não é a mesma coisa que desacelerar os sintomas de demência. Ao longo de mais de duas décadas de ensaios clínicos, muitos medicamentos redutores de amilóide não conseguiram tratar os sintomas, algo que, dizem alguns especialistas, tornou especialmente importante que os dados do aducanumab sejam convincentes.

Funcionários da Biogen disseram que a droga forneceu suporte há muito aguardado para a teoria de que atacar a amilóide pode ajudar se isso for feito a tempo. Os defensores da aprovação também disseram que é possível que a eliminação da amilóide logo no início possa ajudar a controlar a doença no futuro, proporcionando benefícios adicionais além do declínio inicial ligeiramente atrasado. Mas especialistas em Alzheimer observam que a suposição não foi testada.

Embora os ensaios clínicos para o aducanumab tenham sido conduzidos em pacientes com comprometimento cognitivo leve ou Alzheimer em estágio inicial cujos cérebros continham níveis de amilóide acima do normal, o rótulo do FDA para a droga não contém tais restrições. Simplesmente diz que o medicamento é "para o tratamento da doença de Alzheimer".

O rótulo diz que os pacientes devem fazer uma ressonância magnética do cérebro no ano anterior ao início do medicamento e obter ressonâncias magnéticas adicionais antes da sétima e décima segunda doses mensais. As infusões demoram cerca de uma hora e devem ser iniciadas com dose baixa, que deve aumentar a cada dois meses até atingir a dose alta de 10 mg/kg.

Controvérsia sobre o medicamento

O ponto crucial da controvérsia sobre o aducanumab envolveu dois estudos de fase 3 com resultados que se contradiziam: um sugeriu que a droga diminuiu ligeiramente o declínio cognitivo, enquanto o outro estudo não mostrou nenhum benefício. Os ensaios foram interrompidos precocemente por um comitê de monitoramento de dados que descobriu que o aducanumab não parecia estar mostrando nenhum benefício. Consequentemente, mais de um terço dos 3.285 participantes nesses testes nunca foram capazes de concluí-los.

A Biogen informou mais tarde que havia analisado dados adicionais e concluído que, em um dos testes, uma alta dose de aducanumab poderia atrasar o declínio cognitivo em 22%, ou cerca de quatro meses em 18 meses. Na medição primária do ensaio, a dose alta pareceu diminuir o declínio em 0.39 em uma escala de 18 pontos de avaliação de memória, habilidades de resolução de problemas e funções. Uma dose mais baixa nesse ensaio e doses altas e baixas no outro não mostraram benefício estatisticamente significativo em relação ao placebo.

— Existem tão poucas evidências de eficácia. Não sei o que chamou a atenção do FDA — disse Lon Schneider, diretor do Centro da Doença de Alzheimer da Califórnia da Universidade do Sul da Califórnia e um dos muitos pesquisadores locais que ajudaram a conduzir um dos testes de aducanumab.

Na ocasião da reunião do comitê consultivo, em novembro de 2020, não havia unanimidade dentro do FDA em si. Um analista clínico da agência disse que havia um caso suficiente para aprovação, mas um estatístico escreveu que outro ensaio era necessário porque “não há evidências convincentes e substanciais do efeito do tratamento ou da desaceleração da doença”.

Após a forte rejeição do comitê consultivo, o FDA estendeu o prazo de decisão em três meses e buscou informações adicionais da Biogen, que não informou quais dados foram apresentados. A Biogen e alguns pesquisadores que defendem a aprovação da droga disseram que, dada a necessidade de medicamentos para Alzheimer, o único ensaio positivo, mais os resultados de um pequeno ensaio de segurança e a capacidade do aducanumab de reduzir a amilóide, justificavam sua disponibilização aos pacientes.

Stephen Salloway, que recebeu honorários de pesquisa e consultoria da Biogen, disse que embora entendesse as preocupações sobre os dados, “a totalidade das evidências favorece a aprovação do FDA, e ela abrirá a porta para uma nova era de tratamento para a doença de Alzheimer que podemos construir.”

Possíveis riscos

O FDA normalmente segue as recomendações do comitê consultivo e geralmente requer dois estudos convincentes para aprovação, mas faz exceções, especialmente para doenças graves para as quais faltam tratamentos. Alguns especialistas temem que a aprovação do aducanumab possa reduzir os padrões para medicamentos futuros, permitindo que eles cheguem ao mercado antes que os especialistas da área estejam convencidos de que os benefícios superam os riscos à segurança.

Os riscos com aducanumab envolvem inchaço ou hemorragia cerebral experimentados por cerca de 40% dos participantes do ensaio de fase 3 que receberam a dose alta. A maioria era assintomática ou tinha dores de cabeça, tonturas ou náuseas. Mas esses efeitos fizeram com que 6% dos usuários de altas doses interrompessem o tratamento. Nenhum participante da fase 3 morreu por causa dos efeitos, mas um participante do ensaio de segurança sim.

Efeitos colaterais semelhantes ocorreram em testes anteriores de drogas redutoras de amilóide, mas os médicos os consideram controláveis se um paciente é avaliado regularmente com varreduras cerebrais. Ainda assim, mesmo os defensores da aprovação disseram que conduzir tal monitoramento de segurança era mais difícil quando feito fora do regime cuidadosamente controlado de um estudo.

Vários médicos especialistas em Alzheimer que acreditam que as evidências para aprovar o aducanumab são muito fracas disseram que agora se sentiriam eticamente compelidos a disponibilizá-lo. Eles acreditam que muitos pacientes, mesmo quando informados sobre as evidências problemáticas, experimentariam o medicamento porque presumiam que havia uma razão convincente para o recebimento da aprovação pelo FDA.

— Tive essa conversa com uma paciente que estava muito interessada nisso. Apresentei os dados à paciente e ao marido dela, e eles não ouviram uma palavra do que disse sobre minhas preocupações. Tudo o que ouviram foi que poderia haver benefício — disse David Knopman, neurologista clínico da Clínica Mayo e investigador principal de um ensaio que co-escreveu um artigo dizendo que as evidências eram insuficientes para mostrar benefícios.