Para prevenir a varíola dos macacos, é importante evitar o contato ou o consumo de animais silvestres, já que podem estar infectados, principalmente roedores.
Além disso, apesar de ser rara a transmissão desse vírus de pessoa para pessoa, é indicado evitar o contato com pessoas que foram confirmadas com a infecção, assim como evitar tocar nas bolhas ou entrar em contato com a roupa e objetos de uso pessoal de pessoas que possuem sinais e sintomas de varíola dos macacos. É fundamental também lavar bem as mãos com água e sabão e desinfetar regularmente, assim como consumir apenas carnes que foram bem cozidas.
Existe também a vacina contra a varíola, que promove a prevenção da ocorrência da doença ou de casos graves, podendo ser administrada antes ou após a exposição ao vírus. No entanto, essa vacina está apenas indicada para pessoas que vivem em locais de risco, profissionais de saúde que trabalham diretamente com esse vírus ou em caso de bioterrorismo.