Em Euphoria, Rue Bennett (Zendaya) é uma jovem de 17 anos que acaba de sair da clínica de reabilitação após ter uma overdose. Rue sofre com transtornos mentais desde criança, o que a fez entrar em contato com drogas ainda no início da adolescência. Ela tenta agora se adaptar a uma vida "limpa" e volta a frequentar a escola.
Mas, assim como ela, os demais alunos do ensino médio enfrentam seus próprios desafios, envolvendo sexo, drogas, amizades, relacionamentos amorosos, conflitos familiares, redes sociais e violência. À medida que luta contra a dependência química, Rue precisa lidar com todos os traumas e segredos da adolescência.
Ela encontra apoio em uma nova amiga, Jules (Hunter Schafer), uma adolescente transgênero que acabou de se mudar para a cidade com o pai. A princípio, Jules tem suas próprias questões para lidar, porém, aos poucos, essa amizade vai se transformando em um intenso interesse amoroso.